Inzulin, receptor pro inzulin, proinzulin

Inzulin

Inzulin produkuje slinivka

Inzulin je peptidový hormon složený z 51 aminokyselin. Skládá se ze dvou řetězců, řetězce A (21 aminokyselin, na obrázku vyznačen žlutě) a řetězce B (30 aminokyselin, na obrázku vyznačen červeně). Oba řetězce jsou spojeny 2 disulfidovými můstky, třetí disulfidový můstek stabilizuje řetězec A.

 

04-0199 struktura inzulinu

Inzulin produkují buňky typu B (β-buňky) v Langerhansových ostrůvcích slinivky, které tvoří přibližně její 2%ní podíl (slinivka obsahuje 1 až 2 milióny Langerhansových ostrůvků, jejich průměr je asi 0,3 mm). B buňky jsou uložené především kolem krevních kapilár.

 

04-0198 sekrece inzulinu

Nejprve se na ribozomech vytvoří preprohormon (104 aminokyselin), který prochází v endoplazmatickém retikulu modifikací na prohormon (proinzulin, 84 aminokyselin). Ten je transportním váčkem přenesen do Golgiho aparátu, zde se mění na aktivní inzulin, dochází k asociaci s dalšími fragmenty peptidů a následnému vylučování pomocí sekrečních váčků směrem k buněčné membráně. Tento sekreční váček (označuje se také jako granula β) obsahuje vedle hotového inzulinu i malé množství proinzulinu bez biologické účinnosti a odštěpený peptid C.

 

04-0197 biosyntéza inzulinu

Procesem exocytózy se vylučuje inzulin do extracelulární matrix (mezibuněčného prostoru) a následně se dostává do krve. Sekrece inzulinu je induktivní, to znamená, že je spouštěna po nějaké aktivaci. Nejdůležitějším spouštěcím mechanismem je zvýšení koncentrace glukózy v krvi. Podpůrně také působí aminokyseliny s rozvětveným bočním řetězcem a gastrointestinální hormony, jako např. gastrin, sekretin a peptidový hormon GLP-1. Po jídle začne stoupat hladina inzulinu v krvi přibližně po 6 až 10 minutách (hodně to závisí na složení přijímané potravy).

Regulace sekrece inzulinu

U zdravého člověka může stoupnout koncentrace glukózy v krvi po jídle z 5,5 mmol/l až na téměř 8 mmol/l. Naopak při dlouhodobém hladovění může její koncentrace v krvi poklesnout až na hodnotu 4 mmol/l. Pokud by došlo k výraznějšímu snížení koncentrace glukózy v krvi, jednalo by se o život ohrožující stav. Hypoglykémie je mnohem nebezpečnější, než přechodná hyperglykémie. Proto stojí proti jedinému hormonu snižujícímu koncentraci glukózy v krvi (inzulin) celá řada hormonů, které její koncentraci zvyšují (glukagon, adrenalin, kortizol aj.). Hyperglykémie a některé aminokyseliny stimulují sekreci inzulinu a inhibují tvorbu glukagonu. Oba tyto hormony jsou vylučovány přímo do portálního řečiště, a proto ovlivňují metabolické pochody především v játrech. Zde inzulin stimuluje syntézu glykogenu, glykolýzu, lipogenezi a proteosyntézu, naopak inhibuje glykogenolýzu, glukoneogenezi, lipolýzu a proteolýzu.

 

04-0205 regulace sekrece inzulinu

Zvyšující se koncentrace glukózy v krvi je spouštěcím faktorem pro vyloučení inzulinu z pankreatických β-buněk. Inzulín způsobí v konečném důsledku zrychlený přenos glukózy do buněk a tím i její přeměnu. Cílem je v co nejkratší době snížit koncentraci glukózy v krvi na fyziologickou hodnotu. Slinivka reaguje na zvýšenou hladinu glukózy v krvi již během několika minut uvolněním zásob aktivního inzulinu, přičemž současně klesá hladina glukagonu. Po této první fázi působení inzulinu nastává přibližně po 20 až 30 minutách druhá fáze, při které se již naplno vylučuje nově vytvořený inzulin. Tuto produkci stimulují právě gastrointestinální hormony, především již zmíněný gastrin, sekretin a peptidový hormon GLP-1.

Obsah inzulinu ve slinivce zdravého dospělého člověka činí asi 6 - 10 mg, z čehož se denně spotřebují přibližně 2 mg. Poločas degradace inzulinu se uvádí v rozmezí 8 až 30 minut (závisí i na fyzické aktivitě, někteří autoři uvádí pouze 6 minut) a odbourává se především v játrech a ledvinách. Aplikací 4 μg inzulinu na 1 kg hmotnosti člověka nitrožilně se sníží glykémie asi na polovinu (za předpokladu normálního účinku receptoru pro inzulin).

 

04-0200 graf sekrece inzulinu

 

Vyšší obsah glukózy v mimobuněčném prostoru znamená větší koncentrační spád a zvýšený příjem glukózy buňkou. Její přeměnou se zvyšuje koncentrace ATP v buňce a dochází k uzavření K+- kanálu v plazmatické membráně. Tyto kanály jsou normálně otevřené a umožňují přenos K+ díky koncentračnímu spádu z buňky ven (přesněji řečeno, pro rychlost difuze K+ těmito kanály je rozhodující elektrochemický gradient K+ napříč membránou). V důsledku narůstajícího elektrického potenciálu na plazmatické membráně dochází k její depolarizaci, což zapříčiní otevření Ca2+- kanálů (jejich stav je závislý na napětí). Do buňky se dostane více kationtů Ca2+, a takto přivedený kladný náboj upraví elektrický potenciál na membráně k normální hodnotě. Vyšší koncentrace vápníku stimuluje vylučování transportních váčků s inzulínem (exocytóza).

Pozorovaný efekt zvýšeného přívodu draslíku na zvýšení sekrece inzulínu lze vysvětlit tak, že vyšší koncentrace K+ v ECM snižuje koncentrační spád mezi cytosolem a ECM, zpomalení spontánní difuze K+ z buňky ven a tím i otevření Ca2+- kanálů. Akutní zvýšení K+ v ECM vede k sekreci inzulinu, který podpoří příjem K+ do buňky a tím koncentraci v ECM opět sníží.

Mechanismus působení inzulinu při syntéze bílkovin

Inzulin vykazuje celou řadu účinků na organismus. Spouštěcím faktorem je vazba molekuly inzulinu na receptor pro inzulin, což je membránový protein (tetramer) skládající se ze dvou podjednotek α a dvou podjednotek β. Podjednotky β na svém konci zanořeném do buňky nesou aktivovatelné tyrosinkinázové domény, chovají se tedy jako receptorové tyrosinkinázy. Navázání inzulinu mezi podjednotky α spustí tyrosinkinázovou aktivitu podjednotek β, které se vzájemně fosforylují na tyrosinových zbytcích (křížová fosforylace). Fosforylace obou β podjednotek umožní vazbu inzulin-receptorového substrátu (IRS-1), který je následně tyrosinkinázovou aktivitou β podjednotek také fosforylován.

Díky této fosforylaci se může na inzulin-receptorový substrát navázat adapterový protein (Grp-2), který vytvoří potřebné podmínky pro následné navázání dalšího adapterového proteinu (Sos). Oba tyto proteiny umožňují další vedení signálu vyvolaného vazbou inzulinu na receptor.

 

04-0202 inzulin - syntéza bílkovin

Vzniklý komplex navázaný na plazmatickou membránu z vnitřní strany aktivuje cytosolový G-protein Ras. Jedná se o malý enzym s GTPázovou aktivitou. Tento G-protein může být aktivní pro přenos signálu pouze v případě, že je na něj vázaný GTP. Jeho funkce v přenosu signálu však není podmíněná štěpením GTP na GDP, ale pouze vazbou GTP na Ras. Naopak, GTPázová aktivita G-proteinu Ras se uplatňuje při ukončení vedení signálu, protože odštěpením fosfátu z GTP vznikne GDP a jeho setrvání na molekule Ras přeruší další vedení signálu. Aby mohl být signál opětovně veden, musí dojít k výměně GDP za GTP na molekule Ras. To se děje působením guaninnukleotidových výměnných faktorů (GEF).

Aktivní Ras následně aktivuje proteinkinázový modul, který se sestává ze tří funkčně za sebou seřazených kináz. Jako první se aktivuje proteinkináza Raf, která spustí fosforylační kaskádu. Postupně se aktivují další kinázy označované jako Mek a Erk. Kináza Erk (někdy také označovaná jako MAP-kináza) pak fosforyluje celou řadu proteinů včetně jiných proteinkináz. Důležité je, že tuto aktivní MAP-kinázu dokáže buňka transportovat i do jádra, kde pak může fosforylovat regulátory transkripce, iniciovat proces přepisu genetické informace do mRNA a aktivovat syntézu nových bílkovin.

Mechanismus působení inzulinu při metabolismu sacharidů

Inzulin ovlivňuje poměrně rychle i metabolismus sacharidů a lipidů. Děje se tak především stimulací tvorby glykogenu. Na fosforylovaný inzulin-receptorový substrát (IRS-1) se může navázat i dimerní adapterový protein, který po vytvoření komplexu s IRS-1 a podjednotkami β začne fungovat jako fosfatidylinozitol-3-kináza (PI-3-K). Protože je tento komplex situován na vnitřní straně plazmatické membrány, dochází vlivem jeho působení k fosforylaci fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfátu obsaženého v plazmatické membráně. Vzniklý fosfatidylinozitol-3,4,5-trisfosfát funguje jako vazebné místo pro cytosolovou proteinkinázu PDK-1. V okamžiku jejího navázání na fosforylovaný fosfatidylinozitol se stává účinnou a aktivuje další cytosolovou proteinkinázu (PK-B).

 

04-0201 inzulin - aktivace proteinsyntázy

Fosforylovaná proteinkináza B vykazuje celou řadu účinků. Především stimuluje (prostřednictvím AS160) transport váčků obsahujících glukózový transportér Glut-4 směrem k plazmatické membráně a jeho splynutí s membránou. Uvádí se, že inzulin je tímto mechanismem schopen během několika minut zvýšit počet přenašečů Glut-4 v membráně 20 až 30x. Tím dochází k výraznému zvýšení počtu těchto přenašečů na jednotkovou plochu membrány. Důsledkem je výrazné zrychlení transportu glukózy dovnitř buňky.

 

04-0206 inzulin - zvýšení Glut 4

PK-B podporuje účinek glykogensyntázy a tedy tvorbu glykogenu. Účinek PK-B je zprostředkovaný, protože PK-B aktivuje proteinfosfatázu 1 (PP-1), která následně defosforylací aktivuje glykogensyntázu. PK-B tedy nemá přímý vliv na aktivitu glykogensyntázy.

 

04-0203 inzulin - aktivace proteinfosfatázy

PK-B ovlivňuje aktivitu glykogensyntázy ještě jedním způsobem. Opět se jedná o zprostředkované působení. PK-B totiž inaktivuje enzym glykogensyntázu-kinázu-3 (GSK-3) a tím udržuje aktivní glykogensyntázu. Pokud je GSK-3 aktivní, fosforyluje molekulu glykogensyntázy a tím ji vlastně inaktivuje.

 

04-0204 inzulin - inaktivace GSK-3

Související články

Inzulin - rejstřík

Inzulinová rezistence - rejstřík

Glykolýza - biochemie

Glukoneogeneze - biochemie

Odkazy

Při zpracovávání textů a grafické stránky článků byly využity podklady z odborné literatury a internetu. Převzaté obrázky byly graficky upraveny pro potřeby tohoto webu. Kreslené obrázky podléhají autorským právům. Seznam použité literatury naleznete zde.

Zajímavé stránky

wikipedia

Odběr NOVINEK

Zasláním Vaší
e-mailové adresy Vás budeme pravidelně informovat o zařazení nových článků na web galenus.cz.

Novinky

upoutávka golgiho aparát 

Zajímavosti

baner kerbet - jak ovlivnit sve zdravi stravou baner Hubnutí s Kerbetem 

coded by o-design © Administrace | Články